La generación W221 tuvo un desarrollo complicado. Sus problemas de fiabilidad y su caprichosa electrónica generaron muchos problemas a los clientes. No obstante, fue el primer Mercedes-Benz en apostar por un sistema de hibridación. Es cierto que era un sistema primitivo, alejado de las cero emisiones de los vehículos actuales. Pero era un primer paso.

El S400 híbrido solo tenía una batería de iones de litio de 0,8 kWh y un pequeño motor eléctrico de 15 kW situado entre el motor de combustión y la caja de cambios. Se trataba de un modelo híbrido, aunque esta tecnología llevó su tiempo de desarrollo, ya que se estrenó en 2009.