De nuevo, el Clase S volvió a estrenar, ya en su quinta generación (W221), novedades de lo más interesantes. En 2005, el selector del cambio automático volvió a la columna de dirección, tanto en este modelo como en el Clase M. A partir de 2008, además, el SL Roadster se ofreció por primera vez con levas integradas en el volante, para la caja automática 7G-TRONIC.